Entwicklung von Modulatoren für die Aktivität von G-Proteinen

G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCR) sind wichtige Zielmoleküle für Wirkstoffe, da sie für eine Vielzahl biologischer Antworten (z.B. Zellproliferation und –differenzierung) verantwortlich und an der Entstehung zahlreicher Krankheiten beteiligt sind. Viele dieser Reaktionen und der damit verbundenen Signalweiterleitungsprozesse werden unter anderem über die Bindung von G-Proteinen an die intrazelluläre Seite des Rezeptors gesteuert. Dabei handelt es sich um Proteine, die je nach Zustand Guaninnukleotiddiphosphat (GDP, inaktiv) oder Guaninnukleotidtriphosphat (GTP, aktiv) binden können. Eine fehlerhafte Signaltransduktion durch G-Proteine kann bedeutend für die Entstehung von Krankheiten sein.

 

 

Abb. 1: G-Protein-vermittelte Signaltransduktion: Nach extrazellulärer Bindung des Liganden an den GPCR zerfällt das heterotrimere G-Protein in die Gα- und die Gβγ-Untereinheiten, die jeweils nachgeschaltete Effektoren beeinflussen können ^[1].

 

Somit sind G-Proteine attraktive Zielstrukturen für die Entwicklung von pharmakologisch interessanten Werkzeugen, die für ein besseres Verständnis der Wirkung von G-Proteinen und der Vernetzung ihrer Signaltransduktionswege u.a. in der Forschung zum Einsatz kommen können. Der Einsatz von Peptiden als mögliche Modulatoren kann dazu dienen, die Vorteile von kleinen Molekülen wie zum Beispiel die kostengünstigere und leichtere Synthese sowie die Zellpenetration mit Vorteilen von großen Molekülen wie deren Selektivität und Spezifität zu verbinden. Eine der wenigen Verbindungen, die als Gαq-Proteinmodulator dient, ist das Depsipeptid FR900359 ^[1-3]. Großes Interesse besteht jedoch, für andere Gα-Untereinheiten ebenso spezifische und selektive Modulatoren zu entwickeln ^[1].

 

 

[1] Reher, R., Kühl, T., Annala, S., Benkel, T., Kaufmann, D., Nubbemeyer, B., Odhiambo, J. P., Heimer, P., Bäuml, C. A., Kehraus, S.,

     Crüsemann, M., Kostenis, E., Tietze, D., König, G. M., Imhof, D., ChemMedChem 13 (2018) 1634-1643.

[2] Schrage, R., Schmitz, A. L., Gaffal, E., Annala, S., Kehraus, S., Wenzel, D., Büllesbach, K. M., Bald, T., Inoue, A., Shinjo, Y., Galandrin, S.,

     Shridhar, N., Hesse, M., Grundmann, M., Merten, N., Charpentier, T. H., Martz, M., Butcher, A. J., Slodczyk, T., Armando, S., Effern, M.,

     Namkung, Y., Jenkins, L., Horn, V., Stößel, A., Dargatz, H., Tietze, D., Imhof, D., Gales, C., Drewke, C., Müller, C. E., Hölzel, M., Milligan, G.,

     Tobin, A. B., Gomeza, J., Dohlman, H. G., Sondek, J., Harden, T. K., Bouvier, M., Laporte, S. A., Aoki, J., Fleischmann, B. K., Mohr, K., König,

     G. M., Tüting, T., Kostenis, E., Nat. Commun. 6 (2015) 1-17.

[3] Schmitz, A.-L., Schrage, R., Gaffal, E., Charpentier, T. H., Wiest, J., Hiltensperger, G., Morschel, J., Hennen, S., Häußler, D., Horn, V., Wenzel,

     D., Grundmann, M., Büllesbach, K. M., Schröder, R., Brewitz, H. H., Schmidt, J., Gomeza, J., Galés, C., Fleischmann, B. K., Tüting, T., Imhof,

     D., Tietze, D., Gütschow, M., Holzgrabe, U., Sondek, J., Harden, T. K., Mohr, K., Kostenis, K., Chem. Biol. 21 (2014) 890-902.