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Disulfid-reiche Peptide

Der Fokus dieses Projektes liegt auf der Untersuchung von biologisch-aktiven, Cystein-reichen Peptiden, die über Disulfidbrücken in der Lage sind intra- bzw. intermolekulare Vernetzungen auszubilden. Diese Verbrückungen führen meist zu einer Stabilisierung der Peptidstruktur und tragen so zur biologischen Aktivität der entsprechenden Peptide bei. Die Untersuchung der disulfidverbrückten Peptide ist von besonderem Interesse in Bezug auf die Entwicklung von Arzneistoffen und deren therapeutischer Anwendungen [1]. Im Rahmen dieses Projektes werden der Einfluss von Disulfidbrücken auf die Faltung, die Struktur und die biologische Aktivität von disulfidreichen Peptiden und Miniproteinen untersucht.

 

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In unseren Arbeiten studieren wir verschiedene Conotoxine, d.h. hoch bioaktive und spezifische, jedoch gleichzeitig sehr komplexe, disulfidreiche Peptide. Die individuelle Struktur eines Conotoxins wird sowohl durch ihre Aminosäuresequenz als auch durch ihre spezifische Disulfidverknüpfung und die daraus resultierende Faltung bestimmt [2,3]. Unsere Studien haben gezeigt, dass Peptide mit identischer Aminosäuresequenz unterschiedlich gefaltete Disulfid-Isomere bilden, die unterschiedliche Bioaktivitäten aufweisen [2]. Darüberhinaus haben wir kürzlich festgestellt, dass zur eineindeutigen Identifizierung eines Disulfid-Isomers eine Kombination aus verschiedenen Methoden wie HPLC, MS/MS und NMR notwendig ist [4,5]. Conotoxine sind sehr komplexe Verbindungen, deren selektive Herstellung anspruchsvolle Methoden zur korrekten Disulfidbrückenbildung erfordert [2,4,5]. Wir synthetisieren und analysieren verschiedene Vertreter von µ-Conotoxinen, die drei Disulfidbrücken in ihrer Struktur aufweisen [2-5]. In Kooperation mit Arbeitsgruppen der Universität Jena (Prof. Dr. Stefan H. Heinemann) und der Universität Lübeck (Prof. Dr. Enrico Leipold) werden diese Peptidtoxine auf ihre Aktivität an verschiedenen spannungsgesteuerten Ionenkanälen in elektrophysiologischen Experimenten getestet [2,3]. Darüber hinaus haben sich unsere bisherigen Bemühungen, computergestützte Methoden zur Ergänzung und weiteren Verbesserung der Ergebnisse experimenteller Studien einzusetzen, als wertvoll erwiesen. Mit Hilfe von Moleküldynamiksimulationen werden Konformationsänderungen studiert, die bei weiteren Analysen Einblicke in den zugrundeliegenden Faltungsmechanismus des disulfidreichen Peptids geben. Neuartige Ansätze zur Durchführung von MD-Simulationen mit diesen Peptiden haben die Bedeutung einzelner Disulfidbindungen für den Erhalt der nativen Konformation gezeigt [6].

 

[1] Nelson, L., Nature 429 (2004) 798-799

[2] Tietze, A.A., Tietze, D., Ohlenschläger, O., Leipold, E., Ullrich, F., Kühl, T., Mischo, A., Buntkowsky, G., Görlach, M., Heinemann, S.H., Imhof, D.,

     Angew. Chem. Int. Ed. 51 (2012) 4058-4061

[3] Heimer, P., Tietze, A.A., Böhm, M., Giernoth, R., Kuchenbuch, A., Stark, A., Leipold, E., Heinemann, S.H., Kandt, C., Imhof, D., ChemBioChem 15

     (2014) 2754-2765

[4] Heimer, P., Tietze, A.A., Bäuml, C.A., Resemann, A., Mayer, F.J., Suckau, D., Ohlenschläger, O., Tietze, D., Imhof, D., Anal. Chem. 90 (2018)

     3321-3327

[5] Heimer, P., Schmitz, T., Bäuml, C.A., Imhof, D., J. Vis. Exp. 140 (2018)

[6] Paul George, A.A., Heimer, P., Maaß, A., Hamaekers, J., Hofmann-Apitius, M., Biswas, A., Imhof, D.,  ACS Omega 3 (2018) 12330-12340

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