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Häm-bezogene Forschung

Häm ist eines der faszinierendsten Moleküle, die im Menschen zu finden sind. Ausnahmslos jeder höhere Organismus ist darauf angewiesen und fast jede Zelle ist in der Lage, Häm zu synthetisieren. Das Molekül erfüllt zahlreiche lebenswichtige Aufgaben, wie z.B. den Sauerstofftransport im Blut als Bestandteil von Hämoglobin oder den Abbau von Xenobiotika als prosthetische Gruppe der Cytochrome P450. Zusätzlich kann Häm als Signal- und Effektormolekül fungieren, wodurch es in den letzten Jahren erneut in den Fokus der Forschung rückte [1]. Es nimmt eine bedeutende Rolle als Regulator in zentralen biologischen Prozessen wie der Transkription, dem Metabolismus, der Aktivität von Ionenkanälen und dem Immunsystem ein. Außerdem wird angenommen, dass es eine Rolle bei Erkrankungen wie Morbus Alzheimer, Krebs und zerebralem Vasospasmus spielt [1].

 

Heme research

 Abb. 1: Häm b und potentielle Proteininteraktionsmöglichkeiten [3].

Häm übt seine regulatorische Funktion auf Proteine durch transiente Wechselwirkung aus (Abb. 1). In den letzten Jahren konnten wir zum Verständnis der Häm-Bindung an Häm-regulierte Proteine durch gezieltes Screening einer kombinatorischen Peptidbibliothek beitragen [2]. Im Rahmen der DFG-geförderten Forschergruppe FOR1738 wurden ausgehend von diesem Ansatz systematisch über 200 Häm-Peptid-Komplexe umfassend spektroskopisch untersucht. Diese Untersuchungen lieferten wesentliche Informationen über Sequenzmerkmale, spezifische Bindungsmodi sowie strukturelle Eigenschaften der gebildeten Komplexe [3-10]. Aus den gewonnenen Erkenntnissen konnte ein Schema für die Vorhersage von potentiell Häm-regulierten Proteinen entwickelt werden, das in Form des Algorithmus „SeqD-HBM“ öffentlich zugänglich ist (sobald verfügbar an dieser Stelle verlinkt) [8]. Auf diese Weise konnten wir bereits einige Häm-interagierende Proteine identifizieren und charakterisieren. Beispiele sind die humane Dipeptidylpeptidase 8 (DPP8) sowie das bakterielle Protein Hämolysin C (HlyC) [2,10].

 

[1] Kühl, T., Imhof, D., ChemBioChem 15 (2014) 2024-2035

[2] Kühl, T., Sahoo, N., Nikolajski, M., Schlott, B., Heinemann, S. H., Imhof, D., ChemBioChem 12 (2011) 2846-2855

[3] Brewitz, H. H., Hagelueken, G., Imhof, D., Biochim Biophys Acta 1861 (2017) 683-697

[4] Kühl, T. Wißbrock, A., Goradia, N., Sahoo, N., Galler, K., Neugebauer, U., Popp, J.,Heinemann, S., Ohlenschläger, O., Imhof, D., ACS Chem. Biol. 8

     (8) (2013) 1785-1793

[5] Brewitz, H. H., Kühl, T. et al., ChemBioChem 16 (2015) 2216-2224

[6] Brewitz, H. H., Kühl, T., Goradia, N., Galler, K., Popp, J., Neugebauer, U., Ohlenschläger, O., Imhof, D., Biochim Biophys Acta 1860 (2016)

     1343-1353

[7] Wißbrock, A., Kühl, T., Silbermann, K., Becker, A. J., Ohlenschläger, O., Imhof, D., J Med     Chem 60 (2017) 373-385

[8] Wißbrock, A., Paul George, A. A., Brewitz, A. A., Kühl, T., Imhof, D., Biosci Rep (2019) doi: 10.1042/BSR20181940

[9] Kumar, A., Wißbrock, A., Goradia, N., Bellstedt, P., Ramachandran, R., Imhof, D., Ohlenschläger, O., Sci. Rep. 8 (2018) 2474

[10] Peherstorfer, S., Brewitz, H. H., Paul George, A. A., Wißbrock, A., Adam, J. M., Schmitt, L.,     Imhof, D., Biochim Biophys Acta Gen Subj 1862

       (2018) 1964-1972

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