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FXIIIa-Inhibitor Tridegin

 
In diesem durch die Deutsche Stiftung für Herzforschung finanzierten Projekt beschäftigen wir uns mit dem FXIIIa-Inhibitor Tridegin.
 

Tridegin ist ein 66-Aminosäuren-langes Peptid, das 1997 erstmals aus der Speicheldrüse des Amazonas-Riesenblutegels Haementeria ghilianii isoliert wurde [1,2]. Es ist der einzige bekannte, potente und spezifische Peptidinhibitor des Blutgerinnungsfaktors XIIIa (FXIIIa), der den letzten Schritt der Blutgerinnungskaskade katalysiert und somit ein interessantes Target der antithrombotischen sowie thrombolytischen Therapie darstellt [3]

Tridegin2

Mittels verschiedener Herstellungsverfahren (synthetische und rekombinante Ansätze) ist es uns gelungen, Zugang zu Tridegin zu erhalten und grundlegende Erkenntnisse über den inhibitorischen Mechanismus und über den strukturellen Aufbau dieses Peptids zu erlangen. Wir konnten durch unsere Arbeiten zeigen, dass die hauptsächliche inhibitorische Aktivität im C-terminalen Teil des Peptids lokalisiert ist, während der N-terminale Teil maßgeblich zur Bindung des Inhibitors an Faktor XIIIa beiträgt [4,5]. Ferner ist es uns gelungen, mittels massenspektrometrischer Analysen die Disulfidverbrückung der verschiedenen Trideginvarianten aufzuklären. Anschließend lieferte die computergestützte Modellierung der drei gefundenen Isomerenvarianten sowie deren Docking an Faktor XIII-A° (PDB ID: 4KTY) weitere Hinweise in Bezug auf die Struktur-Wirkungs-Beziehungen von Tridegin [5].

Ziel unserer aktuellen Arbeiten ist es, durch gezielte Synthese und Analyse verschiedener Trideginvarianten das Verständnis dieses natürlichen FXIIIa-Inhibitors weiter zu erhöhen und somit der wissenschaftlichen Gemeinschaft ein wertvolles Forschungswerkzeug sowie eine potentielle Leitstruktur für die Entwicklung von FXIIIa-Inhibitoren zur Verfügung zu stellen.

 

[1] Shebuski, R. J., Sitko, G.R., Claremon, D.A., Baldwin, J.J., Remy, D.C., Stern, A.M., Blood 75 (1990) 1455-1459

[2] Finney, S., Seale, L., Sawyer, R.T., Wallis, R.B., Biochem. J. 324 (1997) 797-805

[3] Reed, G. L. and Houng, A.K., Circulation 99 (1999) 299-304

[4] Böhm, M., Kühl, T., Hardes, K., Coch, R., Arkona, C., Schlott, B., Steinmetzer, T., Imhof, D., ChemMedChem 7 (2012) 326-333

[5] Böhm, M., Bäuml, C.A., Hardes, K., Steinmetzer, T., Roeser, D., Schaub, Y., Than, M.E., Biswas, A., Imhof, D., J. Med. Chem. 57 (2014) 10355-10365.

 

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